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昆虫抗菌肽在抗肿瘤方面的研究与应用*

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恶性肿瘤是导致数以百万计人死亡的重要原因之一。对肿瘤患者的放、化疗可对正常的组织及细胞产生毒副作用(Cassidyetal.,2002)。瑞典科学家Boman等分离得到天蚕素(Cecropin)抗菌肽A和B后,人们开始对抗菌肽有新的认识(Houetal., 2017)。昆虫抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)是一种从昆虫血淋巴中提取出来的天然多肽，分子量小，理化性质稳定，不易被消化酶水解，不易产生耐药性，是天然免疫系统的重要组成部分(Mulderetal.,2013)。对昆虫抗菌肽的研究发现它有一系列常用肿瘤疗法所没有的优点对昆虫抗菌肽的研究发现它有一系列常规肿瘤疗法所没有的优点，专家们纷纷将目光转向抗菌肽，这种独特的昆虫抗菌肽资源受到广泛重视，研究内容集中在昆虫抗菌肽的分类方法、结构特征、生物学活性检验、抗肿瘤机制、前景展望等方面。

1昆虫抗菌肽的分类及结构特点

昆虫在受到免疫刺激后，血淋巴可以产生具有抗菌、抗肿瘤活性的多肽类物质——抗菌肽。已经有研究发现在鳞翅目、膜翅目、等翅目等昆虫中均有抗菌肽的存在。根据结构和功能的不同,可分为4大类:天蚕素类抗菌肽、昆虫防御素类抗菌肽、富含脯氨酸的抗菌肽、富含甘氨酸的抗菌肽。天蚕素类抗菌肽,分子内含有2个两性α螺旋结构,不含半胱氨酸,分子量在4 kDa左右,可作用于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(Lauthetal.,1998)。防御素类抗菌肽,具有α螺旋结构和β折叠结构,分子量为4 kDa,对革兰氏阳性菌具有抗菌活性(Bonmatinetal.,1992)。富含脯氨酸的抗菌肽类,可分成2个家族，即短链(小于20个氨基酸)和长链(大于20个氨基酸)，由15～34个氨基酸组成, 分子量为2～4 kDa,只作用于革兰氏阴性菌(Buletetal., 2005)。目前，鳞翅目、双翅目、半翅目、膜翅目中均已提取出富含脯氨酸的抗菌肽。富含甘氨酸的抗菌肽类一级结构中都富含甘氨酸,分子量为10～30 kDa,可对革兰氏阴性菌产生抗菌作用(Breyetal.,1998)。

2昆虫抗菌肽的抗肿瘤生物学活性检验

昆虫抗菌肽可以非特异性杀伤肿瘤细胞而对正常体细胞无毒性影响，这预示着抗菌肽作为一种新型抗肿瘤药物在临床应用中具有光明的前景。王文健等(2015)用家蝇Muscadomestica幼虫抗菌肽对肿瘤细胞sup-b15急淋白血病小鼠模型进行实验，发现该抗菌肽具有增殖抑制及诱导凋亡的作用。包永芬等(2010)将草地贪夜蛾Spodopterafrugiperda卵细胞系SF-9产生的抗菌肽作用于荷人宫颈癌细胞 SiHa 裸鼠模型，发现随着作用时间的延长, 肿瘤细胞增殖速度逐渐减慢,呈剂量—效应关系和时间—效应关系。赵瑞君等(2007)提取家蝇成虫体内的抗菌肽并作用于肿瘤细胞K562(人髓样白血病细胞株)、Daudi(人淋巴瘤细胞株)、109(人食管癌细胞株)及T24(人膀胱癌细胞株),实验发现家蝇抗菌肽对癌细胞109和癌细胞Daudi的杀伤率比对照组高40%～60%,对癌细胞K562和癌细胞T24的杀伤率可达到10%～20%。为研究小菜蛾抗菌肽对人肝癌细胞株HepG2的作用，肖云芝等(2015)通过MTT比色法观察小菜蛾Plutellaxylostella抗菌肽溶液对HepG2肝癌细胞增殖的影响，发现其可对肝癌细胞株HepG2增殖的产生抑制作用。焦莉萍等(2012)用MTT法检测不同浓度家蝇抗菌肽防御素对SW480、SIHA、HepG2三种肿瘤细胞及正常人心肌细胞HCM的作用效果，发现在不同浓度抗菌肽MD的作用下，肿瘤细胞的生长均受到抑制，正常人心肌细胞HCM无抑制现象。杜斌等(2015)用家蝇幼虫抗菌肽粗提取物作用于原代FBL-3细胞，显微镜下观察到原代FBL-3细胞的细胞膜产生孔洞。其细胞周期表现为G0/G1期的细胞比例增加，S期的细胞比例下降。

3昆虫抗菌肽的作用机制

从瑞典科学家初次发现抗菌肽以来，它的抗肿瘤作用机制逐渐清晰，倾向于联合多种理论来解释。

3.1对细胞膜的作用

目前，抗菌肽的膜损伤作用是众多研究者普遍认为的主要作用机制，学术界较为认同的主要有“毡毯”模型、“通道”模型和“桶板”模型(尹昆仑等，2015)。(1)肿瘤细胞表面的磷脂酰丝氨酸带有负电荷(Leuschneretal., 2004)。抗菌肽分子具有带正电荷的两亲α双螺旋结构，肿瘤与抗菌肽相互吸引并结合，整个肿瘤细胞膜被昆虫抗菌肽充分包裹，形成“毡毯”样结构。“毡毯”形成胶束状物质，降低肿瘤细胞膜表面张力，从而使得其细胞膜遭到破坏。(2)抗菌肽分子的羧基和氨基端两亲α螺旋插入到肿瘤细胞的细胞膜内，形成超分子复合物，这就是所谓的“通道”模型(Matsuzaki, 1998)。(3)在“通道”模型的基础上，多个抗菌肽分子彼此聚合作用形成圆桶状聚合体，肿瘤细胞膜的结构被扰乱。此时即形成电势依赖性离子孔道，细胞内容物大量外流，细胞渗透压难以维持，细胞崩解死亡。这就是所谓的“桶板”模型(Ehrensteinetal.,1977)。

文章来源：《昆虫学报》网址: http://www.kcxbzz.cn/qikandaodu/2020/1003/376.html